应用锥形束 CT 研究儿童神经母细胞瘤放射治疗的摆位误差蒋马伟,查元梓前 言 神经母细胞瘤是儿童常见的恶性肿瘤之一,发病率在白血病、中枢神经系统肿瘤及淋巴瘤之后居第四位,约占小儿恶性实体瘤的 8%~10% 。 患儿通常都需要进行综合治疗,包括手术、化疗和肿瘤瘤床的放疗。 手术后的患儿通常给予 21 Gy~26 Gy 的放射治疗剂量,目前也有一些治疗方案建议使用更高的照射剂量,有文献 显示增加肿瘤靶区的剂量可能会使肿瘤局部控制率增加到 90%。 增加靶区剂量对放射治疗的精准性提出了更高要求。 摆位误差是放射治疗中不可避免的问题,临床上通常将临床靶区(Clinical Target Volume,CTV)外放一定 的 边 界 形 成 计 划 靶 区 (Planning Target Volume,PTV),以补偿误差带来的剂量学影响 。 CTV 的勾画主要依据临床实验,已基本形成统一,外放边界则受放疗机构的经验和放疗设备的影响,各机构外放边界大小不同,过大的外放边界会导致正常组织的受照剂量增加, 不充分的外放边界又会造成靶区剂量不足。儿童腹部神经母细胞瘤最常见的治疗部位包括肾上腺和椎旁区域,通常肾脏离肿瘤瘤床较近。 减少临床靶区 CTV 到计划靶区 PTV 之间的边界,对于保护正常组织特别是肾脏有重要意义。 摆位误差及人体内部动度是构成外放边界的两个 主 要 因 素,其 中 摆 位 误 差 包 括 分 次 间 (Interfraction)和 分 次 内 (Intrafraction)的 误 差 ,在 国 内 外 均 有多篇文献报道成人头颈、 盆腔或腹部的摆位误差问题,本文主要通过每日 CBCT 图像扫描来研究儿童腹部神经母细胞瘤放射治疗中的摆位误差大小。1 材料与方法 选取于 2012 年 10 月到 2013 年 5 月十名后腹膜神经母细胞瘤患儿,平均年龄 4 岁(2.5 岁 ~7 岁),每位患儿在治疗过程中均采用仰卧位,双手上举,位于头两侧,接受放射治疗剂量为 25.2 Gy,14 次,单次剂量 1.8 Gy。CBCT 图像的采集参数:机架逆时针扫描角度为200°(100°~260°)旋转。 电压为 100 kV,S20 准直器,F1的过滤板,中分辨率重建,共 414 帧图像。比较两种不同图像验证方式的摆位误差大小,第一种方式为常规每周一次验证片验证方式,本文中采用 每 周 一 次 CBCT 扫 描 替 代 每 周 一 次 验 证 片 , 将CBCT 扫描图像与定位 CT 图像进行配准, 配准范围为包括 PTV 在内的椎体区域,使用灰度配准方式,第一次选取好配准范围后,后续治疗中都采用相同的配准范围,技师将根据配准情况决定是否需要继续进行手动调整,记录下治疗前 CBCT 图像与定位 CT 之间中心点的三个方向误差值:左右方向(Medial-Lateral,ML),头脚方向(Superior-Inferior,SI)以及胸背方向误差 (Anterior-Posterior,AP), 若 某 一 方 向 误 差 超 过 3mm,将对病人位置进行调整,同时需要保证 3 个方向旋转角度误差小于 3°(大于 3°时需重新摆位)。 若扫描误差大于 3 mm 则每次治疗前按照扫描数据进行调整;第二种方式为每日 CBCT 扫描验证,在治疗前进行 CBCT 扫描,治疗后再次进行 CBCT 扫描,获得治疗后 CBCT 图像,分别记录下三个方向的误差值。每次的 CBCT 图像均与定位 CT 图像比较, 因此治疗前的 CBCT 扫描误差可以看作是分次间误差,该次治疗结束后的 CBCT 扫描误差可以看作是分次内误差 。根据 Van Herk 等 的公式:2.5Σ+0.7σ(Σ 为系统误差,σ 为随机误差),摆位误差为:对于每周一次 CBCT 扫描验证,摆位误差需要同时考虑分次内和分次间误差的贡献, 对于每日一次CBCT 扫描,分次间误差可认为是 0,只考虑分次内误差贡献。2 结果十位患者,分别治疗前 CBCT 扫描 10 次,治疗后CBCT 扫描 10 次,CTV 的平均体积为 155.2 cc(范围为 83.2 cc~260.1 cc)。 下表 1 为十位患者分次间和分次内摆位误差情况,分次间的摆位误差分别为:左右方向 4.9 mm,头脚方向 5.3 mm,胸背方向 4.8 mm。 分次内的摆位误差为: 左右方向 2.1 mm, 头脚方向 1.7mm,胸背方向 1.4 mm。若按照每周一次验证片摆位, 则摆位误差为:左右方向 5.3 mm,头脚方向 5.7 mm,胸背方向 5.2 mm。若按照每日 CBCT 图像引导,分次间的误差可认为是 0,仅考虑分次内的误差 ,这种情况下的摆位误差仅为:左右方向 2.1 mm,头脚方向 1.7 mm,胸背方向 1.4 mm。 即若每次治疗前进行 CBCT 图像扫描,摆位误差将减少 3 mm~4 mm。 从 CTV 到 PTV 的外放边界也可相应减少。3 讨论 图像引导下的放射治疗可以提高治疗的精准度,正交射野验证片长期以来作为放射治疗的射野验证方式,主要依据骨性标志进行验证。 CBCT 图像扫描可以根据图像灰度进行配准,得到治疗过程中的摆位误差。 儿童神经母细胞瘤在放射治疗中若按照每周一次图像验证,摆位误差约 5 mm~6 mm 左右,采用每日图像验证后摆位误差可降至 2 mm 左右。本文中神经母细胞瘤的 CTV 平均体积约为 155cc,假设其为球形,若摆位误差为 5 mm,则靶区体积增加至 235 cc,若摆位误差为 2 mm,则靶区体积增加至 184 cc。 减少摆位误差直接降低约正常组织的受照范围。对于儿童患者,在使用图像引导时需要慎重考虑额外的辐射剂量,而使用 CBCT 的辐射剂量与每周的正交射野验证片的剂量相当 。由于呼吸运动,在治疗过程中,肿瘤靶区和肾脏都存在运动, 该运动引起的误差需要用内边界评价,已有多篇文献报道 通过 4DCT 评价内边界的大小, 本文在研究过程中未考虑内边界的大小,Hua C等报道儿童肾脏的动度小于成人, 胸背方向约 1mm,头脚方向约 2 mm~3 mm。 这和每日 CBCT 扫描的摆位误差大小相当。使用 CBCT 每日图像引导可以有效减少儿童神经母细胞瘤放疗中的摆位误差,缩小 CTV 到 PTV 的外放边界,减少正常组织损伤。 因此在放射治疗中特别是调强放射治疗中建议使用 CBCT 每日图像引导。
成人肿瘤在经历了局部治疗和化疗时代后,正逐步走向强调系统治疗基础上的个体化治疗时代。随着肿瘤基因组计划的深入展开,肿瘤患者的个体差异将被全面揭示。大量靶向药物获得批准进入临床应用加快了肿瘤个体化治疗前进的步伐,例如驱动基因成为引领肺癌临床研究的风向标,肺癌治疗已由病理为主转变到病理与驱动基因决定选择的时代【1】。儿童恶性肿瘤的疾病谱与成人有着较大差异,处于生长发育期的儿童更容易受化疗药物及放疗影响,导致脏器功能损害及生长发育障碍。由于大部分儿童肿瘤的预后相对较好,长期随访发现第二肿瘤的发生率也高于成人,因此儿童肿瘤的治疗手段与方案也有别于成人。开展儿童肿瘤以分子诊断为基础的药物敏感性预测及毒副作用检测,有助于筛选高效低毒化疗药物,优化现有的治疗方案,以期真正实现标准化治疗基础上的个体化治疗目标。本研究通过对38例儿童颅外实体肿瘤标本的药物相关性分子靶标的检测,初步探讨其在儿童颅外恶性实体肿瘤个体化治疗中的临床作用和价值。1 资料与方法1.1 临床资料 从2011年4月1日起新华医院儿童肿瘤多学科协作组启动中晚期及难治性儿童恶性实体肿瘤的个体化分子靶标检测项目。肿瘤患儿入组标准:按照不同病种给予相应的标准治疗方案【2】(包括手术、放疗、化疗等综合治疗)后,经过新华医院儿童肿瘤多学科协作组讨论评估,原发肿块缩小程度小于50%、或病情进展或出现复发的患者。截至2013年4月共检测颅外实体瘤38例,脑肿瘤43例。38例颅外实体瘤患儿中,男 27例,女 11例,中位发病年龄为5岁(1~14岁)。其中神经母细胞瘤16例、横纹肌肉瘤5例、鼻咽癌3例、原始神经外胚层肿瘤(PNET)3例、肝母细胞瘤3例、骨肉瘤2例、婴儿型纤维肉瘤2例、卵黄囊瘤2例、尤文氏肉瘤1例、B细胞淋巴瘤1 例。1.2 方法 38例颅外实体瘤标本中,35例为手术标本其中3例为二次手术标本、3例为外周血标本做肿瘤个体化分子靶标检测,标本送至上海赛安-复旦临床病理诊断联合实验室,分别采用免疫组织化学(IHC)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、荧光原位杂交(FISH )、聚合酶链式反应(PCR)扩增和测序的方法测定相应的药物相关性分子靶点。间叶组织是由中胚层间充质发育而来的,如脂肪、脉管、骨、软骨、横纹肌、平滑肌、滑膜、间皮等均属于间叶组织,神经母细胞瘤源于外胚层神经嵴细胞,神经源性肿瘤与间叶源性肿瘤明确不同【3】,因此把上述常见肿瘤病理分为2种:间叶源性13例(横纹肌肉瘤、PNET、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、婴儿型纤维肉瘤)和非间叶源性25例(神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、卵黄囊瘤、B细胞淋巴瘤、鼻咽癌)肿瘤,比较常见药物在间叶源性和非间叶源性肿瘤中化疗药物靶点检测有无不同;对神经母细胞瘤与软组织肿瘤(横纹肌肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、PNET)肿瘤标本血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2 )和外周血标本细胞间黏附分子-1(ICAM1)分子靶点检测对贝伐珠单抗敏感性进行了比较。3 讨论随着感染性及营养性疾病的逐渐控制,恶性肿瘤已成为危害儿童健康的严重疾病。近40年来得益于新的化疗药物的问世以及对化疗方案的不断优化,发病率占儿童恶性肿瘤首位的急性白血病特别是急性淋巴细胞白细胞已成为可以治愈的恶性肿瘤之一,而脑肿瘤和其他颅外实体肿瘤的治疗效果尚不理想,尤其是中晚期和部分难治性实体肿瘤的治疗成为临床医生面临的一个难题。化疗是儿童肿瘤主要的治疗手段之一,化疗药物的细胞毒性在大多数肿瘤治疗中充分显示了它的有效性,但近年对于大样本肿瘤儿童的长期随访资料显示约75%的长期生存者伴有一个以上后遗症,其中40%幸存者的后遗症可危及生命或导致残疾。因此针对如何进一步提高中晚期和难治性肿瘤患儿的生存率以及减少晚期毒副反应的新药开发与治疗策略的调整显得越发重要[18]。研究证明,影响药物治疗的主要因素是肿瘤患者的个体差异,通过检测患者肿瘤标本或外周血标本中的某些基因标志物的状态,可预测患者对特定药物的敏感性和毒副作用的大小,从而达到个体化治疗的目的。一项针对130种抗肿瘤药物与肿瘤基因变异之间关系的研究证实91% (118/130种)的抗肿瘤药物敏感性与至少一种基因变异相关[19]。以不同病种的标准化治疗方案中常用的化疗药物为基础,本组研究检测了TOPO IIA、β-Tubulin 3、ERCC1、TOPO I、MGMT、TS、RRM1肿瘤标本分子靶点表达和外周血分子靶点CYP2C9*3、DHFR(C829T)多态性 PCR测序。临床研究表明肿瘤组织中ERCC1/ RRM1/TYMS/β-Tubulin 3等靶标基因mRNA水平,可以分别预测患者对蒽环类/依托泊苷、长春碱类、铂类、氟尿嘧啶及培美曲赛、吉西他滨等化疗药物的敏感性,例如美国国家癌症综合治疗联盟(NCCN)非小细胞肺癌的临床治疗指南中明确指出:在接受铂类化疗前进行ERCC1mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率。本组研究结果显示高达67.65%的肿瘤标本药物分子靶点检测对蒽环类/依托泊苷敏感性较低,64.29%肿瘤标本对铂类药物和拓扑替康或伊立替康敏感性较低,而目前这几类药物在神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)及横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)的化疗方案中广泛应用,提示这可能是导致NB和RMS临床疗效较差的一个重要原因,因此有必要进一步筛选和优化针对这2类儿童高发的恶性肿瘤的有效药物和化疗方案。56.25%肿瘤标本对长春碱类敏感性较高,为该药在儿童肿瘤治疗中的广泛应用提供了实验室依据。63.64%肿瘤标本对替莫唑胺(temozolomide, TMZ)敏感性较低,这与目前TMZ仅试用于少数儿童难治性脑肿瘤相符合。68.75%肿瘤标本对氟尿嘧啶及培美曲赛敏感性较高,5-氟尿嘧啶是治疗儿童肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)的主要药物,目前标危组和高危组HB患儿的长期生存率已分别达到90%和70%[20]。66.67%肿瘤标本分子靶点检测对吉西他滨敏感性较高,对于难治性儿童软组织肿瘤有效果[21];100%和93.33%外周血分子靶点检测对环磷酰胺类和甲氨蝶呤敏感性较高,此二药在儿童肿瘤的化疗中运用最为广泛。目前应用靶向药物相关性的靶点检测并指导临床治疗策略的研究主要见于成人非小细胞肺癌[15],儿童实体肿瘤领域少有报道,本研究首次在恶性儿童实体瘤的治疗中引入靶向药物靶点的检测。肿瘤标本分子靶点VEGFR-2和外周血分子靶点ICAM1测定显示,有高达68%肿瘤(血)标本分子靶点检测对贝伐珠单抗敏感,临床研究表明贝伐珠单抗可以显着改善化疗的抗肿瘤活性[22],“正常化”肿瘤血管,改善血液灌流,有利于化疗全身分布。神经母细胞瘤与软组织肿瘤(横纹肌肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、PNET)肿瘤标本VEGFR-2和外周血ICAM1分子靶点检测对贝伐珠单抗敏感性没有差异,无统计学意义(P >0.05)。5例肿瘤标本分子靶点EGFR来自于鼻咽癌及原始神经外胚层肿瘤(PNET)的检测,显示无扩增,可能在儿童颅外恶性上皮来源实体瘤中EGFR无突变,对络氨酸激酶抑制剂(TKI)无效。常见药物在间叶源性和非间叶源性肿瘤中化疗药物靶点检测统计结果无阳性结果。考虑原因1)儿童肿瘤中不同来源的肿瘤药物分子靶点表达之间没有真实差异。2)有差异,但因为样本量小,没有足够的效能检出;3)同种来源的肿瘤之间药物敏感机制不尽相同,分组可能存在组内差异,存在异质性。上述结果需要在更大的样本中去验证。因为样本量小只有3例无法对手术前后的各化疗药物靶点表达差异进行统计学分析,但研究发现ERCC1等表达水平在不同时间点存在差异,这提示不同时间点检测它们的表达对制定临床治疗策略可能有指导意义,这也需要我们在以后的研究中加大样本去证实。 本研究入组的患儿均属于中晚期或难治性的肿瘤病例,前期对于标准的治疗方案不敏感或治疗后复发,在参考药物相关性分子靶向测定结果及成人用药经验的基础上,结合不同疾病和儿童自身药物代谢的特点,引入了一些目前仅在成人中运用的或新合成的药物,如替莫唑胺、培美曲塞和吉西他滨,在这部分难治性、中晚期肿瘤患儿的治疗中取得了意想不到的初步结果。本组1例IV期极高危组的神经母细胞瘤患儿,原发部位肿瘤巨大,对常规化疗方案无效,多次手术仍无法完全切除肿块,药物相关性分子靶标检测结果提示对NB标准化疗方案的几乎所有药物耐药。根据药物靶点检测结果重新制定了个体化治疗方案,先后给予伊立替康、5-氟尿嘧啶、贝伐单抗、培美曲塞等药物治疗后,原发肿块基本切除,现患儿已存活2年,仍在随访中,提示药物相关的分子靶标检测有助于儿童恶性实体肿瘤药物的筛选及化疗方案的优化,并可减少潜在的药物相关性的毒副作用。考虑到恶性儿童实体瘤化疗对儿童的毒副反应,我们采了用外周血分子靶点检测肿瘤化疗药物毒性反应情况,结果显示所有环磷酰胺类药物及甲氨蝶呤毒副反应较弱,76.19%的患儿对伊立替康/依托泊苷的毒副反应较弱,而这些化疗药物在儿童恶性实体瘤治疗中应用广泛。建立以药物相关性基因诊断为基础的神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤等儿童常见实体肿瘤的药物敏感性及毒副作用的预测,并在全国儿童肿瘤专科中推广使用,将有助于优化中晚期和难治性实体肿瘤患儿的综合治疗方案、改善这部分患儿的预后、真正实现标准方案基础上的个体化治疗,大大提高我国儿童颅外实体肿瘤的整体诊疗水平。
神经母细胞瘤( neuroblastoma , NB )是儿童颅外最常见的来自交感神经系统一种恶性实体瘤, 60 %的儿童神经母细胞瘤在诊断时已发生转移。神经母细胞瘤通常位于腹腔,腹膜后占 75 %,
霍奇金病的预后非常好,在未满20岁的患者中5年总生存率良好达91%。现代霍奇金病的治疗策略是以化疗为主,同时对于巨大的淋巴结肿块联合放疗,已取得了良好成果。放疗在预后不良型能进一步改善生存率,在预后良好型中能减少治疗的副作用。1.放疗分组标准(1)组1:具有良好预后的局限期,ⅠA/ⅡA期,同时无严重的其他相关指标,组织学为结节硬化型和M/T比例>0.45,贫血(Hb<10.5g/dl)或VS>50。(2)组2:中间期,ⅠA/ⅡA期,同时有严重的其他相关指标,ⅠB/ⅡB期,ⅡE期无严重的其他相关指标,无邻近侵犯的ⅢA/ⅢB期。(3)组3:扩散期,ⅢE期、Ⅳ期,有严重的相关指标,ⅡE期大纵隔M/T>0.33或至少侵犯邻近3个器官。2.放疗方案(1)组1: 治疗由4个周期的VBVP(长春碱、博来霉素、VP-16 和泼尼松)开始。如果淋巴结肿块对化疗反应体积大于70%,在肿瘤原发部位则照射20Gy。相反要增加2个疗程OPPA化疗方案(长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松和多柔比星)。2个疗程OPPA化疗方案后,再根据对化疗的反应(大于或小于70%),决定放疗的剂量。对于好的反应,照射20Gy;对于不好的反应,照射40Gy。有了这个治疗策略,绝大多数患者避免了给予的化疗药物的毒性(大约85%)。总生存率为97.5%,无病生存率为91%。 (2)组2:化疗包括COPP/ABV相交叉的4个周期,用长春新碱、环磷酰胺、丙卡巴肼、多柔比星、长春碱、博来霉素和泼尼松。如果淋巴结肿块对化疗反应体积大于70%,在肿瘤原发部位照射20Gy。反之增加2个疗程MINE化疗方案(丙米腙、异环磷酰胺、长春瑞滨和VP-16)。2个疗程化疗后,对于有好的反应,照射20Gy。对于没有反应的患者治疗方案应该进行讨论。(3)组3:化疗包括3个周期的OPPA(长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松和多柔比星)和3个周期的COPP(长春新碱、环磷酰胺、丙卡巴肼和泼尼松)。这一方案的失败是用二线化疗方案及高剂量化疗和血干细胞移植的适应证。3.霍奇金病复发的治疗 霍奇金病复发一般发生在诊断后12个月,越早复发越严重。Ⅲ或Ⅳ期肿瘤的复发治愈的可能性较小,因为这些患者已接受强烈的放疗和化疗。肿瘤内脏复发表示疾病的恶化。在肿瘤起始部位复发,再次放疗的剂量至少要达到35Gy以上才能达到治愈的目的。以上这些复发都要进行强化治疗才有希望治愈。但是这些强化治疗往往受到已给予的治疗的限制而不能完成。肿瘤局部复发的患儿可能从局部放疗中获益。
儿童肿瘤的调强儿童肿瘤的放疗与患儿、肿瘤及健康组织有关。与成人相比儿童肿瘤治疗后有着更高生存率,例如儿童颅内精原细胞肿瘤五年总生存率可接近100%。在儿童放疗中最担忧的是晚期并发症和第二肿瘤的产生。与
脑干胶质瘤l 脑干胶质瘤在80%的情况下为恶性,扩散和侵润脑桥。l 临床表现为行为上的异常:烦躁、学习成绩下降、颅神经的侵犯(吞咽障碍、眼球运动障碍、面神经受侵)、平衡失调。神经损伤的进展很快。l 在CT上,脑干低密度体积增大。l 在脑干MRI上脑桥肿瘤密度均匀(弥漫性病变);几乎没有或根本没有增强,有时有一个或多个囊性图像;部分肿瘤向外生长,可在第四脑室或小脑脑桥脑角体外。l 这些肿瘤弥漫浸润无法手术。治疗以放疗为主,很多时候,放疗只是起一个暂时性和姑息的作用。到目前为止,试用化疗仍无效。
标危型髓母细胞瘤放疗与多药化疗相结合,减少了放疗预防剂量(通常是全颅全脊髓放疗24 Gy而不是35 Gy),而保持了一个良好的5年生存率(75-80%)。高危型髓母细胞瘤放疗期间和之后给予化疗改善了生存率但仍低于50%。目前仍在评价的方法是,试研放疗前高剂量化疗外周血干细胞移植的治疗。在年长接收全颅全脊髓照射的儿童,大多数复发大多发生在诊断后的最初3年,但较晚复发也是可能的。它们可以是局部、单一转移或扩散。这些复发的预后是非常严重的。往往可以通过再次化疗得到部分或全部消退,但治愈通常较为罕见。
室管膜瘤占儿童脑肿瘤的8-10%。他们大多发生在年幼儿童中(诊断时平均年龄为5岁)。这些肿瘤常常较为局限分级为II级。间变性为III级。室管膜瘤可以生长在所有有室管膜的中枢神经系统内。肿瘤生长在第四脑室与幕上相比较为常见,后者主要是婴幼儿。MRI检查肿瘤非常局限显示注射显影剂后或多或少有增强。幕上肿瘤通常体积较大和囊性,囊性中有时有钙化和瘤内出血。在其进展过程中,室管膜瘤很少有软脑膜的转移。治疗包括外科手术。预后的主要因素是室管膜瘤手术切除的质量。术后肿瘤区域常规使用放疗的照射剂量为50-55Gy。但是,在这些儿童,其中一半年龄不到5岁,我们试图使用化疗来拖延放疗开始的时间。在室管膜瘤II级和III级之间预后并没有很多的差异。